化学物质的一般毒性作用机制有哪些香港正版四

时间:2019-10-10

  本科天津大学制药工程,硕士上海交大生物工程。现任西南化工研究设计院有限公司高级工程师。

  受体是组织的大分子成分,它与配体相互作用,产生特征性生物学效应。受体-配体的相互作用通常有立体特异性,化学结构的微小变化就可急剧减少甚至消除毒物的生物效应。但在毒理学反应中不能过分强调立体选择性的意义。因为活性差别不仅可延伸到结构的不同毒物和几何异构体,还决定于是否具有手性结构特点的毒物。研究表明,许多毒物的有害作用是直接与干扰受体-配体相互作用的能力有关。最突出的例子是失能性毒剂,如毕兹就是阻断了乙酰胆碱与胆碱能受体的结合而产生失能作用。

  易兴奋细胞膜的维持和稳定是正常生理功能的基本条件。毒物可以多种方式干扰易兴奋细胞膜的功能,例如,有些海产品毒素和蛤蚌毒素均可通过阻断易兴奋细胞膜上钠通道而产生麻痹效应。

  许多毒物所产生的有害作用,是通过干扰碳水化合物的氧化作用以影响三磷酸腺苷(ATP)的合成。例如,铁在血红蛋白中的化学性氧化作用,由于亚硝酸盐形成了高铁血红蛋白而不能有效地与氧结合。毒物引起ATP耗竭有许多不同的途径,但线粒体氧化磷酸化被干扰可能是最常见的原因。另一类是抑制呼吸链的递氢或电子传递的药物。如全身性毒剂氰化物和一氧化碳等,它们可分别抑制呼吸链中的不同环节,从而使细胞耗氧量降低,因而作用物氧化受阻,偶联磷酸化也无法进行,ATP生成随之减少。

  另一种机理是ATP的过度利用和抵偿,如乙基硫氨酸的肝毒性即与此有关。细胞内ATP 的缺乏将危及甚至终止细胞主动转运过程,细胞的特定隔室里的离子浓度如Na+、K+ 、Ca2+浓度将发生改变,各种生物合成过程如蛋白质合成将减少,肝细胞不能有效地形成胆汁。

  毒物与生物大分子相互作用主要方式有两种,一种是可逆的,一种是不可逆的。如底物与酶的作用是可逆的,共价结合形成的加成物是不可逆的。

  蛋白质分子中有许多功能基因可与毒物或其活性代谢物共价结合,除了各种氨基酸分子中共同存在的氨基和羟基外,还包括丝氨酸和苏氨酸所特有的羟基、半胱氨酸的巯基等。这些活性基团常常是酶的催化部位或对维持蛋白质构型起重要作用,因而与这些功能基团共价结合最终会抑制这些蛋白质的功能,出现组织细胞毒性与坏死,诱发各种免疫反应和肿瘤的形成,还可出现血红蛋白的自杀毁灭和酶的抑制。另外,有些毒物与组织蛋白中的氨基、巯基、羟基等功能基团结合发生酰化反应,从而影响该蛋白的结构与功能,如光气中毒。

  毒物母体直接与核酸进行共价结合反应较少见,绝大多数是由毒物的活性代谢产物与核酸碱基进行共价结合,使碱基受损,基因突变、畸变和癌变等。

  DNA加成物的形成可引起细胞毒性、诱变作用、改变蛋白质- DNA相互作用和肿瘤的启动等。如芳香胺可引起碱基置换型改变,活化ras癌基因。许多作者研究了DNA加成物与致癌性的因果及数量关系发现:1、多环芳烃类和烷化剂的加成物形成能力与整体致癌作用存在着相关;2、加成物形成与体外细胞转化及肿瘤诱导呈正相关;3、敏感动物种系与耐受动物种系相比,靶组织中加成物水平较高。例如,糜烂性毒剂硫芥等可与DNA结合发生烃化作用而引起中毒。

  这方面研究较少。脂质最易产生共价结合的部分是:磷脂酰丝氨酸、胆碱与乙醇胺。如,香港正版四不像彩图,氟烷与乙烯叉二氯的活性代谢物可与细胞膜乙醇胺共价结合,从而影响膜功能。

  外源化学物质在一定的剂量、一定的接触时间和一定的接触方式下对试验动物产生综合毒效应的能力称为化学毒物的一般毒性,或一般毒性作用.根据接触化学毒物的时间长短所产生的毒性效应,可划分为急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性.

  1.急性毒性是指机体一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期(最长到14天)内所发生的毒性效应,包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应.其试验目的是求出化学物对试验动物的致死剂量(一般以LD50表示)以及其他毒性参数,了解急性毒性作用强度.急性试验动物最好选用两种种属的动物包括啮齿类和非啮齿类进行,实际工作中多选用大、小鼠,雌雄各半,通常选择初成年动物,LD50的测定一般要求计算试验动物接触受试物后14天内的总死亡数.

  (1)亚慢性毒性是指人或试验动物连续接触较长时间、较大剂量的化学毒物所出现的中毒效应.其试验目的是获取亚慢性毒性的参数如最大无作用剂量和最大耐受剂量,估测阈剂量,为慢性毒性试验和致癌试验的设计提供依据.

  (2)慢性毒性:是指人或试验动物长期反复接触低剂量的化学毒物所产生的毒性效应.其试验目的是确定长期接触化学毒物造成机体损害的最小有作用剂量或阈剂量和对机体无害的最大未观察到有害作用剂量,阐明化学毒物慢性毒作用性质、靶器官和中毒机制,为制定化学物质的人类接触安全限量标准如最高容许浓度和每日容许摄入量以及进行危险性评估提供毒理学依据.

  (3)亚慢性毒性和慢性毒性试验最好选用两种种属的动物包括啮齿类和非啮齿类进行,雌雄各半,动物年龄一般为初断乳的动物.


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